闻惊雷、听鸟语，对于大多数人来说，这是冬去春来的美妙乐章。然而，我们身边有一些人受到不同程度的听力损失影响，其中更有部分患者是遗传性耳聋，从出生那一刻他们就生活在无声的世界里。
遗传性耳聋曾是公认的无药可治的世界难题。随着医学技术的进步，基因疗法作为一种新型治疗手段，有望让先天性耳聋患者重获“新声”。
基因疗法有什么妙招可以修复或替换特定的基因缺陷？目前，基因疗法的研究进展到哪一步，适用于哪些人群？还面临哪些挑战，应从哪些方面寻找突破？3月3日是第二十六个“全国爱耳日”，记者带着这些问题采访了相关领域专家。
修复生命密码的科技之光
耳聋是一种常见的健康问题，可能发生在任何年龄阶段。据世界卫生组织统计，全球约有15亿人患有不同程度的听力损伤，重度以上听力障碍患者约有4.3亿。
其中，中国是听障人士最多的国家，达2780万人，占全国残疾总人数的30%以上。这意味着全国每50个人当中，就有一位正默默承受着无声世界的寂静。
据不完全统计，我国每年的新生儿中约有3万聋儿，60%的遗传性耳聋与基因缺陷有关。目前已鉴定出了超过200个致聋基因，其中OTOF（编码耳畸蛋白）便是其中较常见的一个，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。
“OTOF基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）的核心病因，患者因内耳毛细胞突触囊泡功能缺陷而丧失听力。”东南大学柴人杰教授说。
过去，医学界通过植入人工耳蜗治疗重度DFNB9患者，这种方法虽能部分恢复听觉，但存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。
2024年1月，《先进科学》杂志发表了柴人杰团队的研究成果，这是全球首次关于耳聋基因治疗临床应用的正式报道，证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的有效性和安全性。
柴人杰介绍，基因治疗旨在通过生物技术修复或替换导致耳聋的特定基因缺陷，从根本上恢复自然听力，主要技术包括基因替代、基因抑制和基因编辑。
这一成果被美国工程院院士Frank Zeng评价为耳鼻喉领域继人工耳蜗发明以来最为革命性的突破，奠定了我国在耳聋基因治疗研究领域的国际领跑地位。
面向特定患者精准施治
OTOF基因突变导致的耳聋早已是科学界共识，如何将正常基因递送到内耳，就成为各国科学家竞争的赛道。
中国科学家走在了最前列。“难点在于找到合适的载体，既能保证基因的活性，又能准确地与内耳毛细胞结合。我们通过不断地筛选试验，研发出腺相关病毒（AAV）攻克了这个世界性难题。”柴人杰说。
麻醉、放置内窥镜、暴露圆窗膜、注射核酸药物……对于深埋于颅骨的内耳，没有丰富经验的医生，难以驾驭这种高难度的手术。
为此，东南大学发挥工科优势，为基因疗法量身定制了内耳药物递送手术技术。这种技术有标准的操作程序，能将核酸药物精准注射到患者内耳，只要打一针，就可以修复突触传递功能，长期维持听力。
目前，这项研究已在国内7家医院合作开展IIT（研究者发起的临床试验），15名患者接受治疗，最小的一岁两个月，最大的23岁，大部分在3岁至8岁之间。
相对于人工耳蜗，基因疗法可使患者感知自然声音，包括复杂的音乐和环境声音；不需要依赖外部设备，无需日常维护和更换，成功改善了患者的听力和语言能力。
“在治疗之后，这些患者能够从完全聋到恢复到平均大概是45分贝，相当于我们在办公室的讲话交流的音量。总体来讲，大概是恢复到正常人60%-70%的水平，最佳可以恢复到正常人听力。”柴人杰说。
以目前的技术，基因治疗还无法100%地恢复所有耳聋患者的听力，但仍具有重大的卫生经济学意义。据专家介绍，一方面，通过基因治疗早期干预，可以显著减少后续医疗费用；另一方面，基因治疗将推动我国科研和生物医药产业的发展，如基因检测、病毒载体生产和基因编辑技术。
重获“新声”仍需创新探索
2024年8月，苏州星奥拓维生物技术有限公司生产的OTOF双载体基因治疗药物，获美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定，意味着后续审批将进入快速通道。在国内，该药物的IIT阶段已经完成，今年将进入临床试验阶段。
从耳聋基因治疗全球第一篇临床研究论文到第一个临床指南制定，再到参与第一个临床标准制定，我国实现了耳聋基因治疗“从0到1”的突破。
据山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）副院长徐磊介绍，随着技术的不断进步和临床研究的深入，基因疗法有望成为治疗遗传性耳聋的标准方案之一。
但是，针对遗传性耳聋的挑战才刚刚起步。
业内专家指出，尽管基因疗法在耳聋治疗中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，基因疗法的研发和初始费用相对较高，包括药物技术研发、基因检测、药物生产和手术费用。其次，如何将基因治疗应用于更多类型的遗传性耳聋，以及开发更加高效、安全的基因递送方法，也是未来研究的方向。
“耳聋基因目前已确定的有超过200个，我们已经走出了0-1，如何更快地从1-100，100-200，让这种疗法惠及更多患者是我们攻坚的方向。”柴人杰说，最近他们完成一篇学术通讯，总结了针对OTOF基因突变导致遗传性耳聋（DFNB9）的基因治疗临床进展，并深入探讨了其技术挑战与未来方向，即将发表在《柳叶刀》杂志。
同时，针对非遗传性耳聋患者（如老年性聋、噪声性聋、药物性聋等）的干细胞疗法也在加紧研究。
非遗传性耳聋患者可能兼有毛细胞损坏和神经元退化，植入人工耳蜗，仅能部分替代毛细胞功能，无法替代听觉神经元功能，术后效果也会受到极大限制。
柴人杰团队研究发现，将神经干细胞移植与人工耳蜗植入相结合，通过人工耳蜗替代毛细胞功能，同时利用神经干细胞的再生功能，重建神经元听觉环路，可显著提升人工耳蜗的治疗效果。
