北京时间1月9日凌晨，西班牙巴塞罗那基因组调控中心联合华大生命科学研究院在蛋白质研究领域取得重大突破。研究首次通过对522个人类蛋白质结构域的大规模定点突变研究，成功构建了名为“Human Domainome 1”的数据集，揭示了蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用。相关研究成果发表在《自然》上。

　　该研究采用华大自主研发的高通量并行合成技术，构建了包含超过120万种蛋白质结构域突变体的深度饱和扫描突变文库。

　　通过整合高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验（aPCA）技术，该研究精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响，发现突变对蛋白质核心区域的稳定性影响更为显著，表面区域突变的影响则相对较弱。

　　据悉，该研究涵盖195个全α（螺旋）、127个全β（折叠）、47个α+β等多种蛋白质结构类型，以及275个来自人类疾病基因的结构域，其中包含108个已注释的致病突变。

　　通过玻尔兹曼热力学模型，研究发现，突变对稳定性的效应在结构同源的蛋白中高度保守。

　　利用该模型，研究进一步预测7271个蛋白质结构域中的超四百万种突变，涵盖13878种临床注释突变，包括1310种致病变体和951种良性变体。

　　分析表明，52%的致病变体均表现出稳定性下降现象。而对整个数据集的分析发现，超过60%的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性，揭示蛋白质稳定性在疾病发生中的关键作用。

　　另悉，基于该研究建立的高通量突变体库构建与解析能力，不仅提升了对临床突变的解释能力，还为蛋白质家族域的全基因组研究提供了新途径。

　　未来，“Human Domainome 1”数据集有望成为基础科学研究、临床遗传学及药物开发领域的重要工具，推动人类基因组精确注释和精准医学的实现。