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卵巢组织冻存移植术:为放化疗女性留住“生命之源”

来源:科技日报
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  根据世界卫生组织癌症机构的数据,中国2022年新发恶性肿瘤超过480万例,随着放化疗等医疗技术的发展,很多患者的5年存活率可高达90%以上。但放化疗在提高患者存活率的同时也严重损伤了女性的卵巢。这不仅会导致女性生育能力降低甚至丧失,还导致卵巢早衰引发雌激素缺乏进而影响身体各项机能,例如,会产生血管舒缩、骨密度降低等症状,增加骨质疏松、心血管疾病和痴呆等疾病患病风险。

  “由于放化疗对卵巢的摧毁性损伤,我接触的一名13岁患者的卵巢内分泌功能丧失,导致其腰椎骨密度Z指数仅为-4.8,这意味着她的身体机能比80岁的老人还差。”3月25日,首都医科大学附属北京妇产医院(以下简称“北京妇产医院”)妇科内分泌科创科主任、主任医师、卵巢组织冻存库创始人阮祥燕在接受采访时向科技日报记者介绍了一例接受放化疗的女性典型病例。

  在阮祥燕接诊的患者当中,有的是乳腺癌康复后长期不孕的育龄女性,有的是幼时接受骨髓移植到了青春期不来月经甚至长出老年斑的少女。面对这些病人,她十分痛心:“最小的患者只有2岁,这意味着患者还未发育完全就进入了‘更年期’,不仅被剥夺了做妈妈的权利还要在没有禁忌证的情况终身应用雌激素。倘若她们在接受放化疗前,取出部分卵巢组织进行冻存,治疗康复后再将其移植回自体,这些悲剧或许都可以避免。”

  破解鱼与熊掌不能兼得难题

  放疗和化疗的主要目的是杀死癌细胞,但这是一把双刃剑。对女性癌症患者实施放疗和化疗,在杀灭目标细胞的同时,卵巢里更娇嫩的卵母细胞也会被杀灭。从20世纪60年代开始,科学家们就针对“如何在保命的同时保住女性生育能力以及卵巢功能”这一国际难题进行探索。

  2004年,世界上第一个通过卵巢组织冻存移植术孕育的孩子健康诞生,标志着该技术在临床的成功。“卵巢组织冻存移植术就好比黑暗隧道里的一束光,给女性癌症患者保留了一份希望。”阮祥燕解释道,“该技术通常是取出一侧或双侧健康卵巢的1/2或2/3,在体外冷冻保存起来。到将来疾病治疗结束后,再把复苏后的组织切片移回自体。通常移植后3—6个月,患者既可恢复卵巢内分泌功能也能恢复生育能力。”

  目前全球范围内已有超过250例经冻存卵巢组织冻存移植后成功妊娠的报道,但该技术整体仍处于临床探索阶段。阮祥燕介绍,“我国2012年才建立首个卵巢组织冻存库,这项技术虽然起步较晚,但目前国内已经成功完成了760例卵巢组织冻存,有41例完成自体移植,2例自然怀孕并生下了健康的宝宝。”

  2021年,中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会发布了《女性生育力保存临床实践中国专家共识》把卵巢组织冷冻作为生育力保护的建议措施之一;2023年,中国人体健康科技促进会联合北京妇产医院共同发布了《卵巢组织冻存移植技术规范》团体标准。目前,国内已有38家医院和北京妇产医院联合开展卵巢组织冻存术,其中2项收费项目已经纳入了北京市医保。

  卵巢组织冻存移植术通常是微创手术,对于操作熟练的医生来说,卵巢取材过程只需要几分钟。该技术的关键在于冻存,关系到卵巢组织复苏后的活性。“卵巢组织本来存活在37摄氏度的人体环境中,而冻存则需要将其置于零下196摄氏度的冻存罐中。我们针对冷冻保存难、低温转运难、复苏移植难三大瓶颈问题,首创了‘九步降温法’并自主研发了冷冻保护液与复苏液,更有利于保持卵巢组织活性。”阮祥燕带领团队深耕这一领域10余年,先后取得了4项国家发明专利。

  阮祥燕说:“卵母细胞是孕育生命和产生雌激素的种子,卵巢组织冻存就相当于将种子和土壤一起保护。倘若保存妥当,理论上可永久保存,并多次取用。”目前北京妇产医院卵巢组织冻库里冻存时间最长的卵巢组织已经冻存10余年,其活性依然完好。

  那么,该技术是否适合所有女性患者?对此,阮祥燕表示,冻存应尽量抢在放化疗之前,也就是卵巢还处于健康活性状态时。化疗1至2个疗程也可视情况进行卵巢组织冻存。但放疗对卵巢杀伤力太大,一旦女性患者进行了放疗,卵巢组织基本就失去冻存价值了。如果患者临床检查确诊癌细胞转移至卵巢或卵巢有恶性肿瘤、卵巢功能彻底衰退、或处于疾病晚期或恶病质不能耐受手术,则不适合进行冻存手术。

  政策支持与科普推广急需破局

  我国每年新增超过100万名有需求的患者,但目前只有不到0.01%的患者进行了卵巢组织冻存术。

  提及卵巢组织冻存的风险,北京京都儿童医院副主任医师陈姣说,临床主管医生和患者家属通常担心额外的手术可能增加感染和引发并发症的风险,也担心术后恢复期影响原发病治疗的时间节点。陈姣认为,通过多学科诊疗和全周期的病情跟进与观察,可极大程度降低上述风险。

  “科普对于降低患者恐惧情绪、提升科学认知至关重要。”陈姣表示,目前人们对卵巢组织冻存存在一些误解,比如青春期前的女童卵巢发育不全不需要保护;冻存手术会影响干细胞移植;卵巢组织里带有癌细胞,移植回自体后会导致恶性病复发等。对此,阮祥燕解释道,卵巢在婴儿出生时已基本发育完成,并包含一生中所需的原始卵泡储备;身体状况较好的患者术后3天,甚至1天就可以进行原发病治疗。她强调确保卵巢组织中没有癌细胞的关键在于冻存前的处理以及移植回体内前严格的安全性实验,这能将恶性病因卵巢组织移植而复发的风险降到最低。

  “倘若我们能加强术前告知规范,让有意愿、有条件选择冻存的患者在进行其他手术治疗的同时进行卵巢组织取材,这样既能减少手术次数,提升治疗效率,也能减少患者痛苦。”在陈姣看来,整体来说卵巢组织冻存移植术的推广,利远大于弊。

  放化疗或造血干细胞移植前的预处理导致女性患者卵巢早衰风险升高20倍。阮祥燕呼吁肿瘤、妇科、内分泌、儿科、血液等医生以及遗传和组织病理学研究者应共同关注卵巢保护。她表示,相关学科的临床医生有义务在治疗前告知患者放化疗对卵巢功能和生育力的损伤以及采取冻存措施的利弊,让患者自行决策是否提前干预。

  “相对于发达国家,我们卵巢组织冻存术的临床普及还有很长的路要走。”阮祥燕说。近年来她每年都会组织“妇科与生殖内分泌新技术培训班”,在加强人才队伍培养的同时,推动建立以“卵巢组织冻存中心化”与“卵巢组织取材、转运全国化”的生育力保护网。她表示,随着冻存人数的增加,急需政府出台政策支持卵巢组织冻存库扩大建设,让优质医疗资源下沉到全国各地。

  此外,任何技术的成功并不意味着其科学探索的终结。阮祥燕表示,如何进一步降低卵母细胞凋亡,提高卵巢的活性,哪怕提升1%,对女性卵巢功能的维持都是革命性的,这值得更多团队持续探索。